Противовирусная терапия хронического гепатита В: состояние проблемы, алгоритмы лечения

И.Г. БАКУЛИН, доктор медицинских наук профессор,
заведующий кафедрой гастроэнтерологии,
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ

Статья опубликована в журнале "Современные медицинские технологии". - 2010, N4. - С. 76-79.

Хронический гепатит В (ХГВ) представляет серьезную проблему для здравоохранения вследствие широкой распространенности HBV-инфекции, значительного хрониогенного потенциала, высокой частоты развития цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также по причине отсутствия в настоящее время эффективных лекарственных препаратов, позволяющих добиваться полного излечения.
По данным ВОЗ, около половины населения Земли живет в регионах с высокой распространенностью HBV, при этом у 1/3 населения имеются признаки наличия HBV-инфекции и около 400 млн. человек страдают хроническим гепатитом В (ХГВ). Кроме того, более 1 млн человек ежегодно умирает от HBV-инфекции, что выводит ее на 9 место среди ведущих причин смерти в мире. Приводятся также данные, что лица, инфицированные вирусом гепатита В, имеют риск развития ГЦК в 25 раз выше, чем неинфицированные, а 50-55% случаев ГЦК связаны именно с HBV-инфекцией [1, 2].
Следует отметить, что благодаря реализации общественной программы иммунизации ВОЗ с 1991 года, заболеваемость острым гепатитом В значительно снизилась во всех странах. Иммунизация населения в рамках приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения привела к снижению заболеваемости острым гепатитом В в различных регионах РФ в 6-10 раз. Однако, несмотря на имеющиеся достижения по профилактике острой НBV-инфекции, заболеваемость ХГВ в течение последних нескольких лет в нашей стране, как и в большинстве развитых стран, сохраняется на прежнем уровне. Так, согласно данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, заболеваемость ХГВ в России в 2007 году составила 14 чел. на 100 тыс. населения, а уровень носительства возбудителя вирусного гепатита В – 42.7 чел. на 100 тыс. населения [3]. При этом отмечается, что уровень заболеваемости значительно выше в ряде областей на Дальнем Востоке нашей страны, что, по-видимому, может быть связано с миграционными процессами соседних стран, где отмечается высокая распространенность HBV-инфекции.
Говоря о принципиальных подходах к терапии ХГВ, большинство экспертов на современном этапе ставят вопрос не «кого лечить», а «когда лечить», тем самым указывая, что все носители HBV-инфекции являются потенциальными кандидатами для противовирусной терапии (ПВТ), с одной стороны, и что при лечении следует оценивать эффективность и рентабельность лечении, с другой стороны.
Показаниями для ПВТ в настоящее время считаются изменение уровня репликации (виремии), биохимической активности патологического процесса и степени фиброза (по данным не- и инвазивной диагностики фиброза печени).
От правильности оценки указанных показателей, а значит, адекватности диагноза, будет зависеть эффективность предполагаемого лечения. Таким образом, сталкиваясь с HBV-инфекцией необходимо помнить о давно известном в медицине принципе «Diagnosis cetra – ullae therapiae fundamentum» («Достоверный диагноз – основа любого лечения»).
Достижением последних лет явилось понимание значения вирусной нагрузки как независимого фактора прогрессирования патологического процесса в печени у больных с HBV-инфекцией. Было доказано, что риск развития ЦП у больных ХГВ повышается в 2-3 раза при уровне виремии более 105 коп/мл. Наибольший риск развития ГЦК отмечается при вирусной нагрузке более 105 коп/мл, хотя при вирусной нагрузке 104-105 коп/мл риск возникновения ГЦК также достоверно выше по сравнению с виремией менее 104 коп/мл. Кроме того, полученные данные свидетельствовали, что даже при уровне вирусной нагрузки менее 104 коп/мл примерно у 10% больных ХГВ имеется риск развития ЦП, а риск развития ГЦК выше в 4 раза, чем у неинфицированных лиц. Таким образом, было показана прямая зависимость между уровнем виремии и заболеваемостью ГЦК даже при отсутствии ЦП, и, в том числе, при отсутствии HBeAg и нормальной активности АЛТ [4].
В связи с этим, стойкое подавление вирусной нагрузки у больных ХГВ в настоящее время считается ключевым мероприятием для профилактики прогрессирования заболевания до стадии ЦП, а также развития ГЦК. Надо отметить, что в настоящее время хорошо известны «возможности» по вирусологическому ответу у имеющихся на рынке противовирусных препаратов как при наличии, так и при отсутствии НВеAg, что позволяет прогнозировать успех ПВТ (рис.1).

Рис. 1. Частота исчезновения HBV ДНК при 48-недельной терапии у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов (обобщенные данные 44 конференции EASL, 2009).

Вместе с тем, как оказалось, с вирусологическим ответом напрямую связаны и другие положительные моменты при проведении ПВТ у больных ХГВ. Так, исключительно как важное достижение последних лет расценивается доказательство возможности обратного развития фиброза печени (так называемый, «гистологический ответ»), в том числе и со стадии ЦП, при достижении авиремии в случае длительного применения нуклеози(ти)дных аналогов (НА). Ряд исследований демонстрируют, что частота гистологического ответа определяется применением различных групп противовирусных препаратов, а максимальный гистологический ответ наблюдается при длительной терапии НА в течение 6-7 лет. При этом, улучшение гистологических показателей по данным биопсии чаще регистрировались у пациентов с УВО, начиная с 72 недели. Кроме того, надо понимать, что максимально быстрое достижение авиремии является залогом профилактики резистентности. Указанные данные обуславливают факт, что для лечения ХГВ должны использоваться наиболее мощные препараты с высоким генетическим барьером (энтекавир и тенофовир), позволяющие быстро снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня (табл. 1).
Таблица 1
Сравнительная характеристика аналогов нуклеоти(зи)дов

Антивирусная активность

Генетический барьер

Ламивудин

средняя

низкий

Адефовир

средняя

высокий

Телбивудин

высокая

низкий

Энтекавир

высокая

высокий

Тенофовир

высокая

высокий

Кроме того, в последнее время активно обсуждается клиренс и сероконверсия HBsAg в качестве максимальной цели при лечении ХГВ, так как вирусологический профиль после HBsAg-сероконверсии соответствует состоянию больных, которые спонтанно выздоровели после острой HBV-инфекции. Таким образом, считается, что состояние после HBsAg-сероконверсии максимально приближено к исходу «выздоровление». Вопрос элиминации HBsAg обсуждается и в контексте возможности достижения указанной цели при длительной терапии НА. Как было представлено группой авторов, частота потери HBsAg через 5 лет после прекращения среди пациентов с успешной 4-5-летней терапией адефовиром (на фоне лечения отмечалось сохранение виремии <1000 коп/мл) составляет 30,3% [5].
Вместе с тем, количественная оценка HBsAg в динамике имеет и еще один важный аспект. Этот показатель может применяться с целью оценки целесообразности применения пегилированного интерферона-? (Пег-ИНФ-?) на ранних стадиях (12-24 недели), учитывая, что динамика этого показателя отражает степень активации иммунной системы Пег-ИНФ-? [6].
Кроме того, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать, что концентрация HBsAg в сыворотке крови до лечения коррелирует с уровнем циркулярной ковалентно замкнутой ДНК HBV (сссDNA) в гепатоцитах. Зная, что полная эрадикация вируса достигается в случае исчезновения из ядра гепатоцитов сссDNA, обсуждается вопрос о возможности оценки концентрации HBsAg как маркера сссDNA и на фоне терапии. В настоящее время представляется, что при проведении ПВТ в случае уменьшения количества инфицированных гепатоцитов уровень сссDNA не коррелирует с концентрацией HBsAg.
Важным и интересным моментом является рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, 2009) использовать как одно из показаний для ПВТ наличие фиброза (F?2 по шкале METAVIR) с помощью не- и инвазивной диагностики. Уточняется, что биопсия печени является основным методом диагностики, однако при этом указывается на возможность применения эластометрии и фибротестов. Данные ряда авторов о применения ультразвуковой эластометрии в динамике при терапии НА позволяют расценивать этот метод диагностики как метод выбора у данной категории больных [7]. Тем не менее представляется, что для полноценного использования неинвазивных тестов, для понимания их точки приложения необходимы контролируемые исследования по сравнению морфологических данных и результатов указанных методов у больных при проведении длительной терапии НА.
В полной мере проблемность относится и к лечению – повышение эффективности терапии ХГВ остается наиболее острым вопросом. К сожалению, полная эрадикация вируса при лечении ХГВ – идеальная, но в настоящее время трудно- или недостижимая цель, поскольку остаточная репликация HBV обнаруживается у большинства пациентов. В связи с выше изложенным, основные цели терапии ХГВ - это подавление репликации вируса, постоянный контроль за ней, прекращение прогрессии заболевания, достижение регресса воспалительных и фибротических изменений в печени, профилактика ЦП и ГЦК.
Достаточно актуальным остается вопрос выбора терапии у пациентов ХГВ. Согласно рекомендациям ведущих экспертов в случае ХГВ, резистентного к нуклеози(ти)дам, или в случае ХГВ с исходом в цирроз наиболее оптимальными препаратами выбора являются НА [8]. Чем обусловлена необходимость обязательной терапии и почему НА являются предпочтительными у больных циррозом печени HBV-этиологии? Надо признать, что сегодня у пациентов с ЦП тактика «наблюдать и ждать» уже не может считаться оправданной. Известно, что 5-летняя выживаемость при декомпенсированном циррозе печени составляет 14-35%, при компенсированном циррозе печени - 80-86% [9]. В свою очередь, применение ИФН ограничено в этой популяции больных из-за высокого риска декомпенсации в связи с ИФН-обусловленным обострением гепатита и высоким риском бактериальных осложнений [9, 10]. Кроме того, имеются убедительные данные, доказывающие, что при лечении HBV-цирроза печени аналогами нуклеозидов в течение нескольких отмечается уменьшение выраженности фиброза / цирроза печени, снижение риска декомпенсации функции печени и развития ГЦК, увеличение выживаемости.
Рекомендации по ПВТ для наивных пациентов ХГВ продолжают уточняться. Препаратами первой линии наряду с НА (предпочтение отдается препаратам с максимальной антивирусной активностью и высоким генетическим барьером) являются Пег-ИНФ-?.
Что касается применения современных НА, то основными преимуществами считаются не только удобство в приеме препаратов и удовлетворительное качество жизни, несмотря на продолжительное лечение, но и высокая антивирусная активность препаратов, что позволяет длительно поддерживать авиремию, достоверное достижение регресса фибротических и воспалительных изменений в печени, возможность контролировать заболевание у подавляющего большинства пациентов.
Очень важным вопросом при применении НА является правильный мониторинг вирусологического ответа, понимание и применение в практике таких понятий, как вирусологический ответ, отсутствие первичного ответа, субоптимальный (или частичный) ответ и вирусологический прорыв (реактивация вируса). В соответствии EASL guidelines (2009) [9] считается, что достигнут вирусологический ответ в случае неопределяемого уровня HBV ДНК после 48 нед терапии. После 12 недель терапии выявляют наличие или отсутствие первичного ответа. При снижении HBV ДНК в плазме менее чем на 1log10 диагностируется отсутствие первичного ответа, что, как правило, служит причиной для срочного изменения тактики лечения (рис. 2) .
В зависимости от вирусологического ответа после 24 недель терапии и характеристик НА выделяют полный, частичный и неадекватный вариант ответа, в результате оценки которых принимается решение об изменении терапии. В случае уровня HBV ДНК <60 МЕ/мл считают, что достигнут полный вирусологический ответ. При HBV ДНК <2000 МЕ/мл, но еще определяемой виремии - субоптимальный (или частичный) вирусологический ответ, при уровне HBV ДНК ?2000 МЕ/мл - неадекватный вирусологический ответ.
Выделяют также понятие «вирусологический прорыв» (реактивация вируса) - появление виремии после достижения неопределяемого уровня ДНК HBV (как правило, повышение более чем на 1 log10 коп/мл).
В соответствии с EASL guidelines (2009) (рис. 3) в случае полного вирусологического ответа рекомендуется продолжение терапии тем же НА с оценкой ответа каждые 3-6 мес. В случае субоптимального ответа пациенту при лечении НА с низким генетическим барьером должен быть назначен препарат без перекрестной резистентности для профилактики резистентности и реактивации вируса. Например, в случае лечения ламивудина должен быть назначен энтекавир или тенофовир.

Рис. 2. Варианты ответа на терапию нуклеози(ти)дными аналогами (адаптировано из: Lok AS, et al. Hepatology 2007;45:507–539) .

Рис. 3. Алгоритм ведения пациентов ХГВ в зависимости от сроков лечения и ответа на противовирусную терапию нуклеоз(т)идными аналогами (European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009); http://www.easl.ch/easl_cpg.asp)

В случае частичного ответа на фоне применения препаратов с высоким генетическим барьером лечение продолжается до 48 недель, после чего интервалы между периодами наблюдения зависят от результатов тестов и составляют каждые 3-6 мес при снижении HBV ДНК до неопределяемого уровня. Пациенты с фиброзом/циррозом должны мониторироваться каждые 3 мес независимо от вирусологического ответа.
В случае неадекватного ответа имеется риск прогрессии заболевания, что требует изменений в терапии с применением более эффективного препарата, если он доступен; при невозможности рекомендуется дополнительное назначение второго препарата без перекрестной резистентности с дальнейшим мониторированием каждые 3 месяца.
При применении ПегИФН-? указывается на некоторые преимущества данного вида терапии - отсутствие лекарственной резистентности и курсовой характер применения (48 недель). Кроме того, в качестве преимущества некоторые авторы считают возможность элиминации HBsAg пациентами, которые достигли вирусологического ответа. Вместе с тем, непрямые сравнительные исследования по частоте потери HBsAg у HBеAg-позитивных пациентов показали сравнимые результаты. Так, после 48-недельной терапии ПегИФН-?2b и после 96 недель терапии энтекавиром частота клиренса HBsAg составила 7,0% и 5,1% соответственно (в обоих случаях оценка потери HBsAg проводилась после 24 нед наблюдения) [11, 12]. Говоря об элиминации HBsAg у HBeAg-негативных пациентов, можно отметить, что в настоящее время известно, что потеря HBsAg наблюдается редко и имеет тенденцию к нарастанию после прекращения терапии как при применении ИФН-терапии, так и НА. Пока имеются единичные исследования по оценке отсроченным HBsAg клиренсу/сероконверсии в результате ПВТ [5, 13, 14]. Несомненно, накопление данных позволит более адекватно оценивать эффективность того или иного варианта лечения.
Вместе с тем, наличие НЯ, меньшая антивирусная мощность по сравнению с НА (рис. 1), определенные характеристики пациентов, у которых ИФН-терапия может быть эффективной, ограничивает возможности применения указанной группы препаратов.
Еще один вопрос, который достаточно давно обсуждается – возможность комбинированного применения ИФН-? и НА. Какие на сегодняшний день мнения? Согласно нескольким рандомизированным контролируемым исследованиям, достоверных данных о преимуществах комбинированного лечения перед монотерапией по скорости достижения супрессии HBV ДНК, частоте сероконверсии HBеAg и HBsAg, по достижению гистологического ответа не получено [15]. Эффективность других схем комбинированной терапии аналогами нуклеотидов и нуклеозидов пока не определена и требует дальнейшего изучения.

Заключение. Вопросы противовирусного лечения ХГВ продолжают оставаться открытыми и не до конца решенными. Говоря о принципиальных моментах, следует указать, что все пациенты с HBV-инфекцией являются потенциальными кандидатами для противовирусной терапии (показания для терапии: фиброз?F2, виремия ?2000 МЕ/мл).
Получены доказательства регресса фибротических изменений в печени при достижении авиремии на фоне длительной терапии аналогами нуклеози(ти)дов. В настоящее время имеются убедительные данные, доказывающие уменьшение выраженности фиброза и цирроза печени, снижение риска декомпенсации функции печени и развития ГЦК, увеличение выживаемости при длительном лечении HBV-цирроза печени аналогами нуклеози(ти)дов. При этом гистологический ответ определяется наличием устойчивого вирусологического ответа. Таким образом, стойкое и длительное подавление виремии у больных ХГВ в настоящее время считается наиболее адекватным мероприятием как для контроля за болезнью, так и для достижения полного выздоровления. В связи с выше изложенным можно говорить о возможности контроля за HBV-инфекцией на современном этапе.
Многолетний опыт применения ПегИФН-? показывает определенные возможности данного варианта ПВТ у пациентов ХГВ по достижению вирусологического, биохимического и гистологического ответа.
Частота клиренса и сероконверсии HBsAg свидетельствует о редкой, но о потенциальной возможности такого ответа на терапию. По-видимому, по мере накопления дальнейшего опыта, в частности, по клиренсу HBsAg, по гистологическому ответу, по «успешности» различных комбинаций противовирусных препаратов, в том числе при различных генотипах HBV и в зависимости от наличия HBeAg, положения будут уточняться, что позволит максимально полно использовать свойства как ПегИФН-?, так и нуклеози(ти)дные аналоги.
Важно отметить, что адекватный отбор пациентов для лечения различными группами противовирусных препаратов дает возможность обеспечить наиболее успешный результат терапии и оптимизировать экономические затраты на лечение.

Список литературы
1. Fattovich, et al. Gastroenterology. 2004;127: S35–50.
2. Lupberger J, Hildt E. World J Gastroenterol. 2007;13:74–81; Perz JF, et al. J Hepatol. 2006:45:529–38.
3. Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в РФ в 2008 году». – М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. – С. 296-299.
4. Chen CJ, Yang HI, Su J et al. JAMA 2006; 295(1):65–7.
5. Hadziyannis, S et al. 44th EASL, April 22-26, 2009, Copenhagen, Denmark. Oral 18. J Hepatol. 2009;50 (suppl. 1): S9-10.
6. Исаков В.А. Маркеры эффективности терапии хронического гепатита В: вчера, сегодня, завтра. – Клинич. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд. – 2009. – Т. 2, № 5. – 335-338.
7. Lim S, et al. 59th AASLD Meeting, October 31–November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 939. Hepatology 2008; 48 (4, suppl 1):728A.
8. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2008;50:227–42.
9. Zoulim E, et al. Liver Transpl 2008;14:S1–S7.
10.Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology 2009;50:1–36.
11.Gish RG. et al., J Viral Hepat. 2009 Jul 19.
12.Janssen H et al. Lancet. 2005; 365:123-9.
13.Borgniet O et al., 2009 J Med Virol. 2009 Aug;81(8):1336-42.
14.Marcellin P. et al., Journal of Hepatology, Vo 50, Suppl 1, April 2009, P S336.
15.Жданов К.В. Перспективы комбинированной терапии хронического гепатита В. – Клинич. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд. – 2009. – Т. 2, № 5. – 330-334.

hcv.ru - некоммерческий проект, созданный с целью оказать помощь людям, для которых гепатит стал объективной повседневной реальностью.