Русское название:

Эзетимиб*

Характеристика:

Гиполипидемическое ЛС, селективный ингибитор абсорбции холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в тонком кишечнике.

Белый кристаллический порошок. Хорошо растворим в этаноле, метаноле, ацетоне; практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 409,4.

Применение:

Первичная гиперхолестеринемия — назначается в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенного уровня ОХ, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в комбинации со статином рекомендуется для снижения повышенного уровня ОХ и ХС ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией; пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например ЛПНП-аферез). Гомозиготная семейная ситостеролемия (или фитостеролемия — повышенный уровень растительных стиролов в плазме крови при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном уровне ТГ) — рекомендуется для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола.

Противопоказания:

Гиперчувствительность; применение эзетимиба в комбинации со статином у пациентов с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня печеночных трансаминаз; применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью — см. «Фармакокинетика»); назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена — см. «Взаимодействие»).

Ограничения к применению:

Пациенты, получающие циклоспорин (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью:

Исследования на животных с введением эзетимиба в период органогенеза не выявили эмбриолетальных эффектов при тестируемых дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). При введении беременным крысам эзетимиба в дозах 1000 мг/кг/сут (примерно в 10 раз превышают экспозицию у человека при ежедневном приеме 10 мг, оцененную по AUC0–24 ч для суммарного эзетимиба) отмечено повышение частоты дефектов развития скелета у плода. Аналогичные результаты получены при введении эзетимиба беременным крольчихам. Показано, что при многократном введении крысам и кроликам эзетимиб проходит через плаценту. Введение эзетимиба в комбинации со статином беременным крысам и крольчихам в период органогенеза приводило к повышению экспозиции обоих веществ.

Клинических данных по применению эзетимиба у беременных женщин нет. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с грудным молоком. В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять у кормящих матерей.

Побочные действия:

Неблагоприятными эффектами, на которые необходимо обратить особое внимание при терапии эзетимибом, является изменение уровня ферментов печени, а также рабдомиолиз и миопатия (см. «Меры предосторожности»).

Монотерапия эзетимибом

В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований средней длительностью 12 нед было включено 2396 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст — 9–86 лет, 50% женщин), которые получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут. Прервали лечение в связи с возникновением побочных эффектов 3,3% пациентов, получавших эзетимиб, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии эзетимибом и наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо были: артралгия (0,3%), головокружение (0,2%), повышение уровня ГГТ (0,2%).

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой 2% и отмечавшиеся чаще, чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 2396 пациентов при монотерапии эзетимибом были: инфекции верхних дыхательных путей (4,3%), диарея (4,1%), артралгия (3,0%), синусит (2,8%), боль в конечностях (2,7%).

В таблице 1 представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой 2% у пациентов, получавших эзетимиб.

Таблица 1

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии эзетимибом с частотой 2% и превышавшие по частоте плацебо (результаты плацебо-контролируемых испытаний)

Системы организма/Побочные эффекты Эзетимиб 10 мг (%) n=2396 Плацебо (%) n=1159 Со стороны ЖКТ Диарея 4,1 3,7 Общие реакции Усталость 2,4 1,5 Инфекции Грипп 2,0 1,5 Синусит 2,8 2,2 Инфекции верхних дыхательных путей 4,3 2,5 Скелетная мускулатура Артралгия 3,0 2,2 Боль в конечностях 2,7 2,5

Комбинированная терапия со статином

В 28 двойных слепых контролируемых (плацебо- или актив-контролируемых) клинических испытаниях средней продолжительностью 8 нед, участвовали 11308 пациентов с первичной гиперхолестеринемией (возраст — 10–93 года, 48% женщин), которым был назначен эзетимиб в дозе 10 мг/сут одновременно со статином или на фоне терапии статином. 4% пациентов, получавших эзетимиб + статин, и 3,3% пациентов, получавших только статин, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, которые привели к отказу от терапии комбинацией эзетимиб + статин и наблюдались с большей частотой, чем при лечении только статином были: повышение уровня АЛТ (0,6%); миалгия (0,5%); усталость, повышение уровня АСТ, головная боль, боль в конечностях (0,2%).

Наиболее частыми неблагоприятными эффектами (с частотой 2% и отмечавшиеся чаще, чем в группе плацебо) в клинических исследованиях у 11308 пациентов при терапии комбинацией эзетимиб + статин были: назофарингит (3,7%), миалгия (3,2%), инфекции верхних дыхательных путей (2,9%), артралгия (2,6%), диарея (2,5%).

Лабораторные показатели. Частота клинически значимого повышения уровня АЛТ и/или ACT в сыворотке крови, в 3 или более раз превышающего ВГН, была сходна при назначении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и приеме плацебо (0,3%).

При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения уровня в сыворотке крови АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающего ВГН составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб в комбинации со статином и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии (см. «Меры предосторожности»).

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови обычно было бессимптомным, не сопровождалось возникновением холестаза и проходило как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК — 10ВГН) у пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у больных, получавших плацебо или статин в монотерапии. Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидоснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК, более чем в 10 раз превышающая ВГН, составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо, и 0,1% в группе лечения комбинацией эзетимиб + статин в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином (см. «Меры предосторожности»)

Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Таким образом, приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС) в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

Клинический опыт применения

При применении эзетимиба в клинической практике сообщалось о следующих нежелательных реакциях: реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь, крапивницу; артралгия; миалгия; повышение уровня КФК; миопатия/рабдомиолиз (см. «Меры предосторожности»); повышение уровня печеночных трансаминаз; гепатит; тромбоцитопения; панкреатит; тошнота; головокружение; парестезия; депрессия; желчнокаменная болезнь; холецистит.

Меры предосторожности:

Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению конкретного статина.

Ферменты печени. В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. «Побочные действия»). Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает ВГН, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.

Рабдомиолиз и миопатия

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других ЛС. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.

Подробное описание действующего вещества Эзетимиб* (Ezetimibe*)