Применение альфа-интерферона может оказать выраженное влияние на психику. Длительное применение интерферона может вызвать раздражительность, тревогу, изменение личности, депрессию, и даже суицидальные попытки и острые психозы. К таким побочным эффектам более всего предрасположены пациенты с серьезными заболеваниями психики и нервной системы. Во время терапии интерфероном рекомендуется полное воздержание от алкоголя. Терапия интерфероном может спровоцировать рецидивы алкоголизма и наркомании у больных, имевших эти заболевания в анамнезе. Таким образом, у больных, недавно лечившихся от алкогольной и наркотической зависимости, интерферон должен применятся с осторожностью. Обычно, 6-месячное воздержание считается достаточным для начала терапии интерфероном. Эти ограничения должны распространятся только на пациентом с хроническим алкоголизмом и не относится к людям с умеренным употреблением алкоголя (social drinkers).
Применение альфа-интерферона может спровоцировать продукцию аутоантител. 6-12 месячный курс вызывает аутоиммунные состояния у 2% больных, особенно если они были к этому предрасположены (например, имели высокие титры антинуклеарных и антитиреоидных антител). Применение интерферона может вызвать утяжеление течения уже существующих аутоиммунных заболеваний. Альфа-интерферон имеет выраженное супрессивное действие на костный мозг. Таким образом, пациенты с нарушенной функцией костного мозга, цитопениями (количество тромбоцитов меньше 75000 клеток/мкл, нейтрофилов меньше 1000 клеток/мкл) должны лечиться с осторожностью и частым мониторированием анализа крови.
Эти побочные эффекты более часты при применении пегинтерферона, чем стандартного интерферона. Рибавирин может вызвать гемолиз различной степени у большинства пациентов. Поэтому, пациенты с гемолитическоми заболеваниями и анемиями не должны получать терапию рибавирином. По этой же причине, пациенты с выраженными сосудистыми заболеваниями сердца и мозга не должны получать терапию рибавирином, так как анемия, вызванная этим лечением, может усилить ишемию. Случаи инфарктов миокарда и инсультов с летальным исходом были зафиксированы при комбинированной терапии альфа-интерфероном и рибавирином.

Рибавирин выводится из организма преимущественно почками. У пациентов с серьезными заболеваниями почек применение рибавирина может вызвать серьезный угрожающий жизни гемолиз. Таким образом, лечение интерфероном не должно назначаться пациентам с уровнем креатинина более 20 мг/л. Рибавирин вызывает врожденные дефекты во время проведения исследований на животных и, поэтому, не должен использоваться при лечении пациентов, не применяющих эффективные контрацептивные средства (как мужчин, так и женщин). Альфа-интерферон, обладающий выраженным действием на рост и развитие плода, не должен использоваться при беременности.